Ein Ansatz der Strukturoptimierung geht davon aus, dass die natürliche Faltung im Zustand der niedrigsten Energie vorliegt. Die Struktur des Moleküls wird optimiert, indem die Faltungsenergie mit einem geeigneten Verfahren minimiert wird. Das Optimierungsverfahren manipuliert dabei Parameter, welche die Struktur beschreiben. Eine übliche Vereinfachung benutzt dazu die Dihedralwinkel der flexiblen Bindungen und verwendet eine empirische Energiefunktion als Zielfunktion. Trotz dieser Vereinfachungen ist das Problem sehr komplex, da der Suchraum sehr viele lokale Minima enthält. Lokale Optimierungsverfahren wie Hillclimber oder Gradientenverfahren lokalisieren das nächstgelegene lokale Minimum. Andere Methoden wie die Build-up Methode oder Molekulardynamik untersuchen nur einen begrenzten Ausschnitt des Suchraums. Deshalb sind globale Optimierungsmethoden gefragt.
Das Hauptproblem bei globalen Optimierungsverfahren ist die Verlässlichkeit, mit der das globale Optimum gefunden wird. Selbst wenn bei mehrmaliger Wiederholung einer Optimierung dasselbe Optimum lokalisiert wird, ist das noch keine Garantie, dass es sich um das globale Optimum handelt. Deshalb werden hier für die Entwicklung der Methoden Probleme mit bekanntem globalen Minimum behandelt. So ist das Ergebnis einfach zu evaluieren. Neben der Monte Carlo Methode und dem Simulated Annealing sind besonders Genetische Algorithmen eine vielversprechende Methode.